张居正去世后，万历皇帝开始亲政，后来因为出现“国本之争”，逐渐怠政，三十多年不上朝。东北的努尔哈赤逐渐崛起，边患越来越严重。期间，官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等。军事上发生“万历三大征”，消耗了大量国力。1619年，萨尔浒大战中，明军大败，明朝对后金从此转为战略防御。1620年，明光宗朱常洛仅在位一个月就去世。明熹宗继位，改元天启。在位期间政治更加腐败黑暗。明熹宗早期大量启用东林党人，加剧党争。魏忠贤趁机拉拢齐楚浙党，被称为阉党。1624年后，阉党把握朝政，大肆打击东林党，大量东林党人入狱，甚至处死，天启年间的朝政混乱导致内忧外患加剧。1627年，信王朱由检继位，是为崇祯皇帝，他铲除阉党，勤于政事，生活节俭。但明朝已经积重难返，加之他生性多疑，错杀袁崇焕，致使东北的后金（大清）开始对中原虎视眈眈。内部农民起义大规模爆发，内忧外患十分严重，加派“三饷”，更让农民负担加重，社会矛盾激化。1644年3月，李自成的大顺军攻入北京，崇祯皇帝自缢于煤山，大明灭亡。