接连遭遇不幸的认知科学家安德鲁喋喋不休向精神科医生回忆自己的厄运：自从小时候发生的那场车祸之后，他的人生似乎在不停地给他生活里的人造成灾难。由于喂药不当，他杀死了和前妻玛莎所生的女儿：他弄断朋友的下巴、砸伤朋友的脚骨：他让自己的宠物狗被人生吃：他的教职朝不保夕……在他遇到第二任妻子布萝妮之后，他卑微地相信自己的厄运终止了。但一切在去加州拜访了布萝妮以马戏表演为生的侏儒父母后再次万劫不复——安德鲁意识到可能正是自己的忧郁反常、虚无主义让他的年轻妻子选择了自己。而刚刚为人母的布萝妮在“9·11”那天接到旧情人的电话后，便失踪。出于对自己命运的恐惧，安德鲁在一个大雪天里将自己和布萝妮的孩子放在了前妻玛莎的门前……《安德鲁的大脑》是E.L.多克托罗很后一本极富实验性的小说。作家的叙述在多种人称之间不停地切换，读者必须要调动全部精力在安德鲁毫无时间和因果逻辑的讲述中，拼凑出他的命运轨迹。安德鲁在叙述中流露出对大脑（认知）、对自我的怀疑和绝望，无法信任自己的理智。他甚至开始用第三人称观察自己，对自我意识是否真的存在提出了荒诞的质问。而对美国社会的黑色讽刺也贯穿全文：安德鲁是否与那个很糟糕的美国总统是大学同学，而身为纨绔子弟的总统是否在白宫策划一场针对全人类大脑的阴谋，都需要读者在迷宫般的阅读中去侦测、选择各种可能……