清咸丰六年（1856年）的天京事变中，石达开因责备北王韦昌辉滥杀而遭韦昌辉杀死留在天京的家属，石逃出城外后召集军队讨伐韦昌辉。在韦昌辉被杀后，石达开在天京奉洪秀全命辅政。洪秀全此时开始提防石达开，任用其兄洪仁发和洪仁达牵制他。石达开日益不安，于1857年从天京出走到安庆，一路上太平军相从者如云。洪秀全这时曾经撤去洪氏兄弟王爵以挽留石达开，不为石接受。后来石达开领兵到江西，1858年经浙江到福建，再到江西，1859年入湖南，攻宝庆府（今邵阳市）不克，南下广西。　　石达开虽然不再听从天京当局的命令，不过天京当局把他的出走视为远征而不是分裂。　　石达开被认为是太平天国将领中最富有谋略的人。曾国藩说“查贼渠以石为最悍，其诳煽莠民，张大声势，亦以石为最谲”，曾国藩的幕僚薛福成则赞其为“绝代英物”。左宗棠说“石逆狡悍着闻，素得羣贼之心，其才智出诸贼之上，而观其所为，颇以结人心，求人才为急，不甚附会邪教俚说，是贼之宗主，而我所畏忌也”。