米尔顿是一只毫不起眼的假寡妇蜘蛛。米尔顿和爸爸的家，就在梅西先生家门口的一处的墙缝里。长期以来，米尔顿和梅西一家和平共处。直到有一天，梅西先生开始万分惊恐地对着米尔顿尖叫。在惊慌失措中，米尔顿发现导致梅西先生如此歇斯底里的原因：网上的一篇文章声称米尔顿和它的种族是“致命的”，可事实并不是这样的。  米尔顿八条腿的好朋友——奥黛丽和拉尔夫，决定帮助米尔顿的种族恢复清白。不巧的是，梅西先生家的邻居费利西蒂，不仅是个痛恨蜘蛛的人，而且还是虫杀尽除虫公司的老板！虫杀尽公司来家里除虫的日子逼近了，米尔顿意识到，他必须采取激烈的行动去拯救自己和朋友们，甚至整个蜘蛛族群。米尔顿打算冒着被压扁的风险，做一件他曾经认为不可能的事情——他要与梅西先生的女儿佐伊直接对话……